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顏福松律師的大兒子顏竹(輔大物理組榜首是肌肉男) guest 顏福松律師的大兒子顏竹(輔大物理組榜首是肌肉男) 2021/03/04 06:53

冠狀病毒nsp3 macro domains之結構生化解析 提供新穎抗病毒藥物開發標的

冠狀病毒對於全球的人類健康及政經活動影響甚深，尤其是自2019年12月以來，嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)作為新的病原體，引起全球性大流行的危機。另外，2012年發現的中東呼吸道綜合症冠狀病毒(MERS-CoV)亦於短短數年間引起中東地區的流行。目前抗冠狀病毒藥物設計，多以阻斷病毒與宿主辨識或抑制病毒生活史為主。而冠狀病毒的基因組中存在macro domain，此位於非結構性蛋白3(nsp3)的 macro domain可藉由其酵素活性，影響宿主細胞中磷酸二腺苷核醣基化(ADP-ribosylation)的轉譯後修飾，進而抑制宿主抗病毒之先天免疫。換言之，抑制viral macro domain的酵素活性，使其無法移除宿主蛋白質ADP-ribosylation修飾，可讓宿主有機會發揮其抗病毒免疫機制。因此，viral macro domain近日被視為新穎的抗病毒藥物設計標的。

臺灣大學農業化學系、基因體與系統生物學學位學程、生化科學所徐駿森教授研究團隊，長久以來利用結構生化學與生物物理學方法研究功能迥異的macro domains，在COVID-19肆虐之際，加緊腳步解析SARS-CoV-2 macro domain結合磷酸二腺苷(ADP-ribose)的蛋白質三維結構。研究團隊並驗證了SARS-CoV-2 macro domain具有結合ADP-ribose多聚合體(Poly ADP-ribose)的功能，且具有可移除蛋白質上修飾單個ADP-ribose (Mono ADP-ribose)的酵素活性。這些結構生化證據闡述了SARS-CoV-2 macro domain與ADP-ribose結合作用在宿主細胞中的功能，並可做為未來設計新藥物的基礎。此研究已發表於2020年11月的美國化學學會知名期刊「ACS infectious disease」，並刊登於期刊封面。

此外，積累至今的證據顯示，病毒的macro domain可透過與菸草醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)分子代謝相關產物的交互作用來調節宿主細胞功能。藉由NAD代謝產物和MERS-CoV macro domain的X-ray晶體結構以及透過核磁共振(NMR)化學位移擾動實驗，研究團隊鑑定了MERS-CoV macro domain蛋白質結構中與NAD代謝物結合相關的關鍵胺基酸。然而，以往相關研究認為NAD相較於ADP-ribose，多了菸草醯胺(nicotinamide)官能基的空間障礙，使得macro domain不具備結合NAD的能力。因此，徐駿森老師研究團隊進一步利用NMR來研究溫度對於蛋白結構與動態之影響，配合分子模擬與生化的證據證明，MERS-CoV macro domain蛋白質的結合區域是具備可調節性(tunability)，且在人體溫度環境下確實能夠結合NAD分子。此研究結果更加了解病毒macro domain與宿主細胞內的代謝分子作用可能性，並有利於未來藥物設計者需注意蛋白可調節性結合區的特性。而此研究成果已於2021年1月刊登在Nature旗下的新期刊「Communications Biology」。

此兩篇論文的第一作者為今年畢業於基因體與系統生物學學位學程的林孟萱博士，林博士也以相關研究於2020年底獲得第二十六屆國家同步輻射研究中心會員大會生物科學組台灣之光獎（第一名）和磁共振學會年會之口頭論文競賽第一名。林博士表示：「許多進行中的冠狀病毒疫苗及藥物設計主要在於阻隔病毒表面的棘狀蛋白質結合人類細胞表面的受體蛋白質，或阻止病毒進行複製。但雞蛋不應放在同一個籃子裡，冠狀病毒具有快速的突變能力，阻隔病毒影響宿主細胞的轉譯後修飾也可以是一個有潛力的藥物標的。目前我們正使用NMR搭配藥物片段前驅物資料庫的篩選(Fragment-Based Drug Discovery Using NMR Spectroscopy)，以及電腦虛擬篩選等方法，期望找到具有潛力的藥物。」

「ACS Infectious Diseases」期刊全文:
Structural, Biophysical, and Biochemical Elucidation of the SARS-CoV-2 Nonstructural Protein 3 Macro Domain.

「Communications Biology」期刊全文:
Elucidating the tunability of binding behavior for the MERS-CoV macro domain with NAD metabolites.

彰化高中顏竹IP guest 彰化高中顏竹IP 2021/08/05 21:22

投書：自我感覺良好的「台大自治」　稱得上是台灣價值嗎
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蔡振家 2021年08月05日 00:00:00
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台大教師升等審查標準問題，爭議不休。（圖片摘自台大官網）

《大學法》云：「大學應受學術自由之保障，並在法律規定範圍內，享有自治權。」令人遺憾的是，臺大高層這幾年彷彿對於「在法律規定範圍內」這八個字視而不見，玩法弄權，不知悔改。台大校方曾經因為某位教師的不續聘案遭教育部駁回，因而提起行政訴訟，被告為教育部。台北高等行政法院105年度訴字第710號駁回原告（台大）之訴，訴訟費由台大負擔。



據報載，台大一名文學院副教授連續多年申請升等教授未獲通過，教育部近日已發函台大，要求改善相關法規，否則將廢止台大文學院自行審查教授資格之權。台大校方指出，教評會已檢附專業理由不通過該教師的升等，然而教育部卻不同意，政府此舉是在摧毀大學自治。一名台大資深教授還加碼表示，校方有責任「維護學生的受教權」。另一方面教育部則指出，台大文學院及中文系的法規未明確訂定評量教學及服務項目之標準，必須改善。



台大文學院此等「茶壺內的風暴」讓我想到，我在99學年度台大音樂所第一次申請升等副教授的時候，教學跟服務也都被評為不及格。我在97學年度榮獲優良教師，該年度「優良導師」學生問卷調查得分為音樂所教師第一名，98學年度「教學優良教師」學生問卷調查得分亦為音樂所教師第一名。有趣的是，我向文學院提出申復後，在申復會議中有一位文學院大老語重心長地說，你幫所上辦研討會，要「心懷善意」才算服務，否則不算服務。這位大老又說，你出力幫本校爭取「心智科學大型研究設備」不算服務，因為文學院根本沒什麼人會用這種設備啊！



除了文學院之外，台大生農學院的教師升等審查也值得留意。我曾經提出第11261號校務建言，主旨為「園藝系李國譚老師的升等案，最高行政法院駁回台大所提之上訴，請台大高層要認真、要認輸、要認錯」，生農學院回覆「建請未來修訂升等相關辦法時，明確說明研究論文類型認定權責」。關於論文的認定，生農學院原本的內規要求教師升等著作必須期刊印出來才算數，只是由期刊審查通過（接受刊登）的論文不算數，最高行政法院的判決書中轉述台大的說法：「自然科學期刊著作未刊登前，皆能進行修改，其中之實驗、數據、統計表格等都可能發生變動，此等未確定之內容無法讓審查人員確認該教師之專業性、研究能力。」我認為這個法規以及背後的邏輯都大有問題。之前張正琪、郭明良、楊泮池等人的論文因為圖片出包，一再勘誤，讓大眾質疑其專業性、研究能力與誠信。反觀生農學院中申請升等的教師論文，根本就沒有勘誤之必要，竟然預先遭到懷疑（還沒印出的論文，內容未確定）。生農學院的該項規定，似乎對學術期刊的接受刊登原則，刻意視而不見。



關於上述生農學院教師的升等案，台大一再敗訴（被法院駁回），因此於第2963次行政會議決議提請釋憲，人事室「奉准委任律師擔任本校訴訟代理人，並於106年11月13日向司法院遞件釋憲聲請書」。我後來在司法院網站查到，台大有一件聲請案，導致了大法官會議107年度統二字第4號「不受理決議」。針對此一不受理決議，我提出第14041號校務建言，想知道校方高層是否有所反省，結果得到人事室的回覆：「一、本校某學系某師103年度升等案，經103年6月9日該學院院教評會不通過升等；並經103年7月18日本校教評會102學年度第9次會議決議不續聘，故該師有兩個不同的行政處分（學院不通過該師升等之處分；校教評會依校內相關法規所指八年未獲通過升等申請者，視為覆評不通過之不續聘處分），合先敘明。二、您於司法院大法官網站所查107年度統二字第4號不受理決議，係因上開學院不通過該師升等處分所衍生之提請司法院統一解釋法令一案所為不受理之結論；至本校第2963次行政會議決議提請釋憲，係屬上開校教評會不續聘處分之後續作為，此釋憲案並未經司法院議決不受理，迄今仍於司法院審理中。」我再提出第14055號校務建言：「請問上開『迄今仍於司法院審理中』的案件，其案號及案由能否提供給本人，以便本人在司法院網站的『待審案件一覽表』查閱相關資料？」令我失望的是，人事室拒絕提供此一案號及案由。



在台大第2963次行政會議中，某些高階主管有感於教評會的威信受損，試圖維護其心目中的大學自治，故決議聲請釋憲。人事室聲稱，該釋憲案三年來「仍於司法院審理中」，尚未有定論。這種自我感覺良好的「台大自治」，到底是不是台灣價值？讓我們繼續看下去。



※作者為台大文學院音樂所副教授